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中国科研人员新研究有助改善肿瘤免疫治疗
2021年09月28日 14:45   来源:中新网上海  
中科院上海药物研究所 供图

  中新网上海新闻9月28日电(郑莹莹)中科院上海药物研究所发布的消息称,该所的李亚平研究员团队27日晚在国际期刊Nature Nanotechnology上在线发表了一项研究成果,该研究创造性设计构建了一种“精准递送+智能释药一体化”的仿生纳米囊泡,构建了一种新型免疫调节剂(简称OPEN)。

  通俗地讲,就是为纳米药物“穿上”高表达PD1的T细胞膜“外衣”,利用其去主动识别癌细胞表面的PDL1并借此进入癌细胞内,随后脱下伪装,释放出ORY-1001来上调干扰素(IFN)分泌,让癌细胞表达更多的MHC-I和PDL1,MHC-I能让癌细胞更多暴露自己,增加被T细胞识别的可能,而PDL1上调会通过与OPEN的PD1主动识别,导致更多的OPEN进入癌细胞内,这样胞内的OPEN与T细胞“里应外合”,不断招募来更多的T细胞和OPEN,形成良性循环,最终干掉肿瘤。

  免疫疗法是肿瘤治疗领域的革命性进展,肿瘤内I型干扰素(IFN)的水平与包括结肠癌、黑色素瘤和三阴性乳腺癌等在内的多种肿瘤预后密切相关。虽然目前临床上可以通过注射重组人IFN提高其瘤内水平,但其肿瘤靶向性差、疗效低,而且易产生明显的全身免疫毒性。化疗药物、分子靶向药物以及表观遗传药物虽然也能一定程度上诱导肿瘤内IFN表达,但由于特异性差,效果并不理想,特别是瘤内IFN的上调会不可避免地诱导多种免疫检查点分子表达,促使肿瘤发生免疫逃逸进而产生免疫耐受。因此,如何选择性提高瘤内IFN等免疫分子水平,并同时克服其诱导免疫耐受,是肿瘤免疫治疗领域亟待解决的一个重大科学问题。

  针对上述临床重大需求,上海药物所张鹏程研究员、李亚平研究员团队首先通过基因工程化技术构建了高表达PD1的T细胞,并获得该工程化细胞的膜囊;随后用其包裹负载赖氨酸特异性组蛋白去甲基化酶1(LSD1)抑制剂ORY-1001的白蛋白纳米粒;最后以还原敏感穿膜肽M70对其进行表面修饰获得表观遗传调控纳米囊泡(OPEN)。静脉注射后,OPEN通过受配体(PD1/PDL1)的识别,主动靶向递送ORY-1001至表达PDL1的肿瘤细胞,在胞内谷光甘肽酶(GSH)的作用下快速释放ORY-1001,上调IFN表达,促进APCs活化和抗原呈递,启动CTLs,增加肿瘤微环境内T细胞浸润,同时阻断原有以及IFN上调的多种免疫检查点配体介导的免疫逃逸。

  研究数据显示,OPEN能特异性靶向肿瘤,高效诱导瘤内IFN分泌,上调肿瘤细胞PDL1和MHC-I等的表达,并进一步促进OPEN摄取,产生自增强效应,将瘤中细胞毒性T细胞浸润增加了29倍,显著降低ORY-1001的免疫毒性,有效抑制三阴性乳腺癌、黑色素瘤或结肠癌的生长。该研究开拓了精准递送+智能释药一体化技术调控表观遗传、克服免疫耐受、改善肿瘤免疫治疗的新方向,为提高包括IFN在内的兼具抗癌活性和促进免疫逃逸的活性分子疗效以及降低其免疫毒性提供了新思路。(完)

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编辑:郑莹莹  

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